Rak materničnega vratu povzročajo virusi (HPV)

UVOD
Rak materničnega vratu (RMV) je četrti najpogostejši rak pri ženskah. V letu 2018 je bilo odkritih 570 000 novih primerov RMV in zaradi te bolezni je umrlo 311 000 žensk, kar znaša okoli 7,5 % vseh smrti zaradi raka pri ženskah. Več kot 85 % smrti zaradi RMV je v revnejših deželah (1). 
Že skoraj 40 let vemo, da okužba z nekaterimi genotipi človeških papilomavirusov (angl. Human papillomavirus - HPV) povzroči nastanek raka materničnega vratu. To je odkril nemški virolog Harald zur Hausen in za odkritje prejel tudi Nobelovo nagrado. HPV povzročajo benigne in maligne spremembe kože in sluznic. Spekter sprememb, ki jih povzročajo, je zelo pester in obsega poleg benignih, predrakavih in rakavih sprememb ženskih spolovil še rak penisa, predrakave spremembe in rak anusa ter rak ustne votline in grla. Z nastankom benignih sprememb, med katerimi so najpogostejše genitalne bradavice, so povezani nizkorizični genotipi HPV (HPV genotipi: 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 in 89). Z nastankom rakavih obolenj, med katerimi je najpogostejši RMV pa so povezani visokorizični genotipi HPV (HPV genotipi: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 in 68) (2).

OKUŽBE S HPV
Okužbe s HPV so v veliki večini primerov prehodne in običajno trajajo od 6 do 12 mesecev. Ocenjujejo, da se večina spolno aktivnih, vsaj enkrat v življenju okuži s HPV, največ okužb je v starostni skupini 20 – 25 let. Prenos virusa se običajno zgodi med spolnim odnosom, dovolj pa je zgolj stik s kožo ali sluznico okužene osebe. Večina okužb je brez kliničnih znakov okužbe, zato lahko pride do prenosa okužbe, tudi če oseba nima izraženih nobenih znakov za okužbo s HPV. Najpogostejši dejavniki tveganja za okužbo so: zgodnji začetek spolnih odnosov, večje število spolnih partnerjev in spolni odnosi brez kondoma (3).
Pri spolnem odnosu pride do mikroskopsko majhnih poškodb na spolovilih, pri čemer lahko virus prodre skozi razpoko sluznice in povzroča značilne spremembe. Zaradi posledic HPV okužbe se celice sluznic morfološko spremenijo, kar je vidno v citološkem razmazu brisa materničnega vratu (PAP bris). Pri dolgotrajni okužbi z visokorizičnimi genotipi HPV pride do vključitve virusnega genoma v genom gostiteljske celice, kar lahko vodi do nastanka predrakavih sprememb in v končni fazi tudi raka. Ker je okužba s HPV zelo pogosta, predrakave spremembe in raki, ki jih ti virusi povzročajo, pa relativno redki, imajo pri nastanku raka pomembno vlogo tudi drugi faktorji, med katerimi je najpomembnejši cigaretni dim, sledijo pa mu še obsevanje, UV-žarki, kemikalije in okvarjen imunski odziv (4). 

PREPREČEVANJE OKUŽB S HPV
Okužbe s HPV preprečujemo enako, kot ostale spolno prenosljive okužbe, z varno spolnostjo. Manjše, ko je skupno število spolnih partnerjev, manjša je verjetnost za prenos okužbe. Uporaba kondoma pri vsakem spolnem odnosu zmanjša možnost prenosa okužbe, vendar zaščita ni popolna, saj se HPV lahko nahajajo tudi na delu spolovil, ki ni pokrit s kondomom. V primarni preventivi pa je sedaj najbolj učinkovito cepljenje proti okužbi s HPV. To cepljenje je v Sloveniji že več kot 10 let vključeno v državni program cepljenja za deklice v 6. razredu osnovne šole. Trenutno je precepljenost s cepivom proti HPV prenizka, da bi nudila zadostno zaščito deklicam in mladim ženskam, saj je vsa leta cepljenja okoli kot 50 %, še najnižja je v Osrednjeslovenski regiji. 

CEPIVA PROTI OKUŽBI S HPV
V Sloveniji sta bili do sedaj v uporabi predvsem dve cepivi proti HPV. Sprva se je uporabljalo 4-valentno, ki je zaščitilo pred okužbo z genotipi HPV 6, 11, 16 in 18 (5). Trenutno je v uporabi 9-valentno cepivo, ki ščiti pred okužbo s HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 in 58. Ker ima dodane virusom podobne delce še petih visokorizičnih genotipov, nudi še boljšo zaščito pred predrakavimi spremembami in rakom, ki jih lahko povzročijo ti genotipi (6). Na tržišču je še dvovalentno cepivo, ki zaščiti pred okužbo s HPV 16 in 18, vendar ga pri nas skoraj nismo uporabljali. V Sloveniji je bilo leta 2009 cepljenje proti okužbi s HPV vključeno v nacionalni program cepljenja in sicer za deklice v 6. razredu osnovne šole. Cepljenje se izvaja v okviru sistematskega pregleda, je neobvezno, zanj deklice potrebujejo privolitev staršev. 
Cepivo je bilo sprva namenjeno dekletom in ženskam, kasneje pa so ugotovili, da preprečuje genitalne bradavice in predrakave ter rakave spremembe zadnjika pri moških (6). Ponekod po svetu cepijo poleg deklic tudi dečke in tako dosežejo še večjo učinkovitost cepljenja, saj gre za preprečevanje okužb, ki so spolno prenosljive. Tudi pri nas je možno cepljenje dečkov od 9. leta starosti dalje, vendar je bilo do sedaj samoplačniško. V nekaterih občinah v Sloveniji že nekaj let financirajo cepljenje dečkov in dosegajo zavidljivo stopnjo precepljenosti. Pričakujemo, da bodo v naslednjem šolskem letu v program cepljenja vključeni tudi dečki, kar bo vsekakor pripomoglo k boljši zaščiti pred okužbo s HPV. Deklice, ki so bile v 6. razredu od šolskega leta 2009/10 dalje in se iz kakršnih koli razlogov niso cepile, so zamudnice. Zamudnice se lahko tudi kasneje brezplačno cepijo v pristojnem šolskem dispanzerju ali drugih pristojnih izvajalcih zdravstvenih dejavnosti. Po 15. letu starosti ne potrebujejo več privolitve staršev. Razlika pa je v številu odmerkov cepiva. Po 15. letu starosti za učinkovito zaščito potrebujejo 3 odmerke, pred to starostjo pa zadostujeta 2 odmerka cepiva (7). Cepljenje je najbolj učinkovito pred prvim spolnim odnosom, vendar pa se je smiselno cepiti tudi kasneje. 
Cepivo ščiti zgolj pred okužbo z genotipi HPV, ki jih vsebuje cepivo. Zato je potrebno pri cepljenih osebah še naprej izvajati previdnostne ukrepe za preprečevanje prenosa spolno prenosljivih bolezni. Učinkovitost cepiva ni 100-odstotna, ker cepivo ne ščiti pred vsemi genotipi HPV. Ne zaščiti tudi pred okužbami s HPV, že prisotnimi v času cepljenja, zato ostajajo redni ginekološki pregledi ključnega pomena in jih je potrebno še naprej izvajati v skladu s slovenskimi priporočili in smernicami (8, 9).
Pri preprečevanju okužb s HPV je pomembno, da mlade informiramo o spremembah spolovil in rakih, ki jih povzročajo HPV ter jim nudimo ustrezno izobraževanje o varni spolnosti in cepljenju proti HPV. Še bolj pomembno je, da tudi njihovi starši dobijo ustrezne informacije o pogostosti in posledicah boleznih, ki jih povzročijo okužbe s HPV in o pomembnih prednostih, ki jih prinaša preventivno cepljenje proti okužbi s HPV za njihove otroke. Za odkrivanje sprememb materničnega vratu imamo zelo dobro razvit in učinkovit presejalni program ZORA, za odkrivanje predrakavih in rakavih sprememb na drugih delih ženskih in moških spolovil, ust, grla ter zadnjika nimamo na voljo presejalnih programov. Z vidika preventivne medicine je vsako bolezen bolje preprečiti kot zdraviti, saj ima lahko zdravljenje predrakavih sprememb materničnega vratu resne posledice za reproduktivno zdravje mladih žensk, ker vodi v povišano tveganje za prezgodnji porod (10). Genitalne bradavice imajo lahko zelo negativen vpliv na samopodobo mladih fantov in deklet, jih je zahtevno zdraviti in se rade ponavljajo. Predrakave spremembe in rak zadnjika so v zadnjih letih v porastu, zdravljenje je zahtevno in ima velik vpliv na kvaliteto življenja. 

ODKRIVANJE IN ZDRAVLJENJE PREDRAKAVIH SPREMEMB IN RAKA MATERNIČNEGA VRATU
Predrakave spremembe materničnega vratu in zgodnji RMV so običajno brez simptomov, zato ima pri odkrivanju le-teh izjemen pomen državni presejalni program za zgodnje odkrivanje RMV (ZORA). Na podlagi patološkega citološkega izvida se odločimo za nadaljnje postopke, glede na nacionalne smernice (8). Zaradi visokega odstotka mladih žensk, ki še niso rodile, v populaciji žensk z nizkotveganimi spremembami materničnega (PAP izvidi PIL-NS) in ker vemo, da večina teh sprememb spontano izgine, ravnamo pri takih spremembah bolj konzervativno in jih običajno samo spremljamo (8). Zaradi relativno visokega potenciala visokotveganih sprememb (PIL-VS) za napredovanje v RMV, ravnamo pri teh spremembah drugače. Te spremembe zdravimo z ekscizijskimi metodami, največkrat z električno zanko (eksczija transformacijske cone z veliko diatermijsko zanko – angl. large loop excision of the transformation zone - LLETZ), redkeje s klasično konizacijo (8). Pri mladih ženskah z v celoti vidno spremembo lahko za zdravljenje uporabimo destrukcijske metode, ki ne skrajšajo materničnega vratu. Znano je namreč, da se po zdravljenju sprememb na materničnem vratu z izrezanjem dela materničnega vratu poviša tveganje za prezgodnji porod (10).
Zgodnji invazivni RMV je brez kliničnih znakov in ga odkrijemo le z dobro organiziranimi presejalnimi pregledi. Z rastjo tumorja se pojavi rjavkast izcedek iz nožnice in krvavitev po spolnem odnosu. Ko se rak razširi, se lahko pojavi slabša prehodnost sečevoda, razširjenje votlega dela ledvic in tudi prenehanje izločanja urina iz ledvic. Bolečina je pri RMV dokaj kasen simptom, kaže se kot išias ali bolečine v spodnjem delu trebuha ter bolečine ob uriniranju in odvajanju blata. Pri napredovalem raku lahko pride do patološke povezave (fistule) med mehurjem in nožnico ali med nožnico in danko. Pozneje se pojavijo še slabokrvnost, hujšanje, splošno slabo počutje in oslabelost. Za ustrezno vrsto zdravljenja RMV se odločimo glede na razširjenost tumorja, starost bolnice in željo po ohranitvi plodnosti. Pri zgodnjih oblikah lahko ohranimo maternico in odstranimo samo del ali celoten maternični vrat in bezgavke. Pri napredovalih oblikah pa moramo odstraniti celotno maternico z jajčniki, zgornji del nožnice in bezgavke ter po potrebi nadaljevati s radioterapijo in kemoterapijo. V nekaterih primerih zdravimo z obsevanjem, pri zelo napredovalih oblikah pa pridejo v poštev le paliativni posegi. Napredovale oblike RMV imajo slabo prognozo in kratko obdobje preživetja.

ZAKLJUČEK
Zaradi virusne etiologije in počasnega razvoja preko predrakavih sprememb je RMV eden redkih rakov, ki bi ga lahko izkoreninili s preventivnim cepljenjem proti HPV za vse deklice in s presejalnimi programi za vse ženske, za kar si prizadeva Svetovna zdravstvena organizacija in z njo tudi slovenski presejalni program ZORA, s katerim sodelujemo vsi ginekologi (11). Vsak posameznik lahko najbolj pomaga tako, da se odloči za cepljenje svojih otrok in sebe proti okužbi s HPV. Pomembno je, da upoštevamo načela varne spolnosti in opustimo morebitno kajenje. Ženske lahko največ storijo zase, če se redno, na 3 leta, udeležujejo preventivnih ginekoloških pregledov z odvzemom brisa PAP in pridejo na morebitne potrebne kontrolne preglede, kadar jih ginekologi naročijo.

 

Avtorica: Doc. dr. Nina Jančar, dr. med., Klinični oddelek za reprodukcijo, Ginekološka klinika, UKC Ljubljana, Šlajmerjeva 3, 1000 Ljubljana; nina.jancar@kclj.si

 

LITERATURA
1.    Ferlay J, Ervik M, Lam F, Colombet M, Mery L, Piñeros M, Znaor A, Soerjomataram I, Bray F (2018). Global Cancer Observatory: Cancer Today. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. Available from: https://gco.iarc.fr/today
2.    Walboomers JM, Jakobs MV, Manos MM, et al. Human papiloma virus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. The Journal of Pathology. 1999; 189 (1): 12–9.
3.    Ho GY, Bierman R, Beardsley L, et al. Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women. N Engl J Med. 1998; 338 (7): 423–8.
4.    Hildesheim A, Wang SS. Host and viral genetics and risk of cervical cancer: a review. Virus Res. 2002; 89 (2): 229–40. 
5.    Garland SM, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, et al. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent genital diseases. N Engl J Med. 2007; 356 (19): 1928–43.
6.    Signorelli C, Odone A, Ciorba V, et al. Human papillomavirus 9-valent vaccine for cancer prevention: a systematic review of the available evidence. Epidemiol Infect. 2017; 145 (10): 1962–82. 
7.    Markowitz LE, Drolet M, Perez N, et al. Human papillomavirus vaccine effectivness by number of doses: Systematic review of data from national immunization programs. Vaccine. 2018; 36 (32 Pt A): 4806–15.
8.    Uršič Vrščaj M, Rakar S, Možina A, in sod. Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu, Ljubljana 2011. Onkološki inštitut Ljubljana.
9.    Ivanuš U, Florjančič M, Jerman T. Poročilo o rezultatih programa ZORA v letu 2018 in načrti za prihodnost. Zbornik predavanj, 9. izobraževalni dan programa ZORA. Ljubljana: Onkološki inštitut; 2019. p. 7–23.
10.    Jančar N, Mihevc Ponikvar B, Tomšič S. Cold-knife conisation and large loop excision of transformation zone significantly increase the risk for spontaneous preterm birth: a population-based cohort study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2016; 203: 245–9.
11.    Hall MT, Simms KT, Lew JB, et al. The projected timeframe until cervical cancer elimination in Australia: a modelling study. Lancet Public Health. 2019; 4 (1): e19–e27.